МОРФОЛОГІЧНІ ЗМІНИ БРОНХІВ ПРИ БРОНХІАЛЬНІЙ АСТМІ ТА МОЖЛИВІ ШЛЯХИ ЇХ КОРЕКЦІЇ

Каладзе М.М., Трішина С.В., Нікітіна Н.В. Морфологічні зміни бронхів при бронхіальній астмі та можливі шляхи їх корекції // Педіатрія, акушерство та гінекологія. — 2002. — №4. — С. 55—60.

Понад 30 років тому видатний патоморфолог І.В. Давидовський [9] відмітив, що найбільшу турботу практичної медицини викликають хронічні запальні процеси інфекційно—запальної природи. Вивчення хвороби не може обмежитися змінами в органах і тканинах загального характеру без диференційованого аналізу реакцій, які відображають пристосування, компенсацію порушених функцій. Ця сентенція відноситься повною мірою до бронхіальної астми (БА) і не втратила актуальності в наші дні [29].

Однією з найчастіших причин гіперреактивності бронхів вважається структурна і функціональна неспроможність епітеліального покриву слизової оболонки, оскільки нормальний епітелій є серйозним бар'єром для проникнення різних іритантів до гладкої мускулатури [49, 59].

У складі епітелію слизової оболонки бронхів виділено 8 типів клітин:

1. базальні клітини з круглими ядрами і невеликою кількістю цитоплазми;
2. клітини Кульчицького, що містять везикули з щільним центром подібних до нейросекреторних гранул. Зазначені клітини входять до складу нейроепітеліальних тілець і відносяться до APUD —системи;
3. проміжні клітини — низькодиференційовані клітини, що не мають яких—небудь характерних структурних ознак;
4. щіткові клітини — клітини, які рідко зустрічаються, з невстановленою функцією, формують щіткову облямівку на апікальній плазмолемі;
5. війчасті клітини, що складають 1/3 всіх епітеліальних клітин в середніх бронхах і 2/3 — в дрібних. Війчасті їх мікроворсинки занурені у позаклітинний шар рідини, який покриває епітелій;
6. "нециліарні бронхіолярні секреторні клітини" — клітини Клара, мають розвинений ендоплазматичний ретикулум, велику кількість апікальних мітохондрій і секреторних пухирців поблизу ламінарної мембрани. Секреція здійснюється за типом апокринової чи шляхом виділення секрету безпосередньо в просвіті бронха. Секрет містить глікопротеїни, ліпіди, протеїни, оксидази, ферменти типу цитохрому Р450 і забезпечує вистилання бронхіол на зразок сурфактанту. Припускається, що клітини Клара визначають метаплазію бронхіального епітелію [55, 66].
7. серозні клітини, розташовані в крупних бронхах, що нагадують клітини Клара, містять електронно—прозорі гранули з щільним центром;
8. слизові (келихоподібні) клітини зі значною кількістю електронно—прозорих гранул.

Три останніх типи клітин відносяться до секретуючих [58]. Всі епітеліальні клітини бронхів об'єднує ектодермальне походження і спільність захисної функції [50]. Разом з тим, встановлено відмінності в механізмах утворення серозного і слизового компонентів бронхіального секрету (БС). Припускається, що біохімічний склад секрету пов'язаний з груповою належністю крові [61]. Між клітинами бронхіального епітелію існує велика кількість щільних контактів, порушення структури яких відбувається внаслідок антигенної експансії [48]. Безпосередньо в зоні щільних контактів знаходяться мієлінізовані нервові закінчення, що містять везикули і мітохондрії. До епітеліальних клітин підходять як сенсорні, так і моторні (адренергічні й холінергічні) нервові закінчення. Різні реакції епітелію крупних і середніх бронхів у відповідь на екзогенну стимуляцію свідчать про різні типи адренергічної рецепції [58]. Порушення зв'язків між епітеліальними клітинами зберігається в фазі ремісії, що виявляється за допомогою електронної мікроскопії [42]. Альтерація епітелію індукує гіперреактивність бронхів шляхом підвищення концентрації реагентів, що інгалюються, та їх проникнення до лаброцитів. У відповідь на це останні виділяють біологічно активні речовини (БАР), що впливають на аферентні гілки, які іннервують гладку мускулатуру [49]. Зазначені структурні зміни виявляються вже при ГРЗ. Проявляються вони розривами ниткоподібних мостів між епітеліальними клітинами, позаду яких лежать чутливі нервові закінчення п. vagi, що призводить до сенсибілізації рецепторів і розвитку гіперчутливості [59]. Вивчення ультраструктурних змін епітелію дихальних шляхів при ГРЗ показало, що уже в цьому випадку спостерігається три типи порушень:

1. ізольоване пошкодження клітин серед незміненого багаторядного миготливого епітелію з ознаками альтерації;
2. ознаки альтерації більше виражені, циліндричний епітелій набуває первинних ультраструктурних ознак метаплазії в плоскоклітинний епітелій;
3. на місці циліндричного епітелію розвивається багатошаровий плоский епітелій [51].

Патоморфологічне дослідження слизової оболонки носа у осіб з вірусною інфекцією верхніх дихальних шляхів виявило зниження мукоциліарного кліренсу, пов'язане з втратою війчастого епітелію і порушенням реології слизу [67]. Разом з тим різні відхилення в будові війчастої клітини і війок, які раніше інтерпретувалися як наслідок хронічних запальних процесів в бронхах, на думку деяких дослідників, можуть зустрічатися і за відсутності будь—якої патології та при регенерації епітелію [8, 16]. В динаміці структурно—функціональної перебудови бронхіального епітелію при хронічних запальних процесах в бронхах часто реєструється атрофія. Припускається, що атрофія бронхіального епітелію розвивається як наслідок прогресуючої дистрофії з синхронним склерозуванням стінки бронхів і зниження біосинтетичних процесів в клітинах, що свідчить і про синдром регенераторно—пластичної недостатності.

Згідно з однією з концепцій, БА — це "хвороба епітелію". Іритація рецепторів через рефлекторні механізми сприяє вивільненню бронхоконстрикторних нейропептидів. Окрім того, бронхіальний епітелій здатен секретувати похідні арахідонової кислоти. До медіаторів, що синтезує епітелій слизової оболонки бронхів, відносяться гістамін, простагландини, лейкотрієни, ФАТ та ін. [57]. Клітини епітелію беруть участь в синтезі секреторного IgA, хоча його роль залишається до кінця неясною [37]. Кількість епітеліальних клітин, що містять Ig, залежить від їх стану і зростає при гіперплазії (без метаплазії). Неясною залишається і дійсна природа клітин, що секретують IgA, — можливо, це проміжні клітини [44]. Бронхіальним епітелієм продукується і релаксуючий фактор. Цей процес контролюється за допомогою білків, що зв'язують кальцій (на зразок кадьмодуліну) і протеїнкінази С. Релаксуючий ефект зазначеного епітеліального фактора відносно гладкої мускулатури бронхів пов'язаний з взаємодією цАМФ і цГМФ за участю фосфодіестерази [3].

Причинами розвитку бронхообструктивних захворювань внаслідок порушення цілісності епітелію дихальних шляхів є:

1. збільшення проникності для антигенів [33];
2. подразнення нервових закінчень і активація аксонального рефлексу [34];
3. зниження вироблення зазначеного епітелійрелаксуючого фактора — пептидного гормону, продукція якого стимулюється ліпополісахаридами [45], факторами некрозу пухлинних клітин (TNFoc2) та їх трансформації (TGFp), інтерлейкінами (IL—1) [54];
4. зменшен­ня вмісту мембранзв'язаної нейропептидази, що інактивує тахікініни (наприклад, субстанція Р) [56];
5. збільшення утворення продуктів ліпооксигеназного шляху (лейкотрієн В4, продукти 15—ліпооксигеназного шляху) [60], які розглядаються як основні фактори активації хемотаксису і формування запальної реакції.

Існує думка про відносну специфічність патоморфологічної картини алергічного запален­ня при БА. Проявляється це гіперплазією келихоподібних клітин, інфільтрацією епітелію та підлеглої сполучної тканини, оголенням базальної мембрани і появою міграції клітин [12]. Для БА найбільш характерними є виражена еозинофілія слизової оболонки бронхів, скупчення лейкоцитів, велика кількість клітинного детриту і кристалів Шарко—Лейдена, наявність густого тягнучого секрету з покрученими тяжами слизу (спіралі Куршмана), гіперплазія і метаплазія бронхіального епітелію [30].

Келихоподібні клітини, ймовірно, продукують секрет, що має кислотофосфатазну активність [26]. Аморфні електронно—щільні субстанції в ділянці розташузання базальної мембрани можуть являти собою скупчення імуноглобулінів. Щодо міграційних клітин, то переважно це гранульовані та дегранульовані форми гладких клітин і еозинофілів [28].

Однією з причин гіпертрофії залоз при БА уявляється терапія Р—агоністами, тоді як гіпоксія такого ефекту не дає, оскільки лише стимулює діяльність залоз, які навіть зменшуються у розмірах. Таке поєднання, на думку M.L. Hahn [47], може призвести до хронічної гіперсекреції. Одним із непрямих доказів того, що БА — не просто гіперреактивність бронхів, слугує факт порушення проникності мембран слизової оболонки бронхів для води. Цей дефект (ймовірно спадковий) призводить до збільшення осмотичного тиску в мембрані, внаслідок чого слизова оболонка вбирає воду зовні. Таким чином, створюються умови для поступової сенсибілізації слизової оболонки до зовнішніх алергенів і розвитку в ній та підслизовому шарі хронічного запального процесу, який замикає порочне коло [52]. Описана ситуація аж ніяк неоднозначна, бо внаслідок втрати війок, що має місце при БА, на апікальній поверхні клітин з'являються мікроворсинки, структура яких і забезпечує функцію всмоктування. Можливо, що в даному випадку всмоктуванням почасти компенсується дефект транспортування. На це ж можуть бути орієнтовані й цитоплазматичні вирости, які значно збільшують поверхню резорбції. Поява ж гранулярних і везикулярних утворень поблизу апікальної мембрани епітеліальних клітин може бути результатом ендоцитозу. Зрідка реєструється виділення гранул через плазматичну мембрану, тобто війчасті клітини трансформуються в секретуючі. Подібне спостерігається при подразненні, запаленні слизової оболонки бронхів і при перерізанні блукаючого нерва [32]. Феномен "мукоїдизації" війчастих епітеліоцитів розглядають як прояв компенсації внаслідок порушення внутрішньоклітинного і внутрішньотканинного контролю та розгальмування процесів регенерації [13].

Відмічено, що клітинні елементи бронхіальної стінки в процесі іритації функціонують в режимі підвищеного метаболізму, і, тим самим, разом з проліферативними реакціями, компенсується загибель клітин. У випадку пролонгації цього процесу білковосинтезуюча функція клітин знижується, і змінюється їх диференціювання — циліндричний війчастий епітелій замінюється багатошаровим плоским [7]. Останній виконує переважно опорну функцію. Припускається, що потенціальна можливість метаплазії закладена в базальних клітинах, що містять більше тонофіламентів, ніж інші епітеліальні клітини [41]. Це пов'язано з тим, що першими ознаками плоскоклітинної метаплазії є збільшення структурної щільності ядра, поява тонофіламентів, гранул глікогену та інтердигітацій бічної поверхні. Виникнення гетеротопного диференціювання можливе двома шляхами:

1. базальні клітини трансформуються і дають початок новій категорії клітин;
2. інфекційний стимул рекрутує до системи нових клітин—попередників, які утворюють колонію та ініціюють нове диференціювання.

Друге положення базується на тому, що репопуляційні процеси в тканинах внутрішнього середовища організму зустрічаються досить часто [27].

В контексті зазначеного великий інтерес становить взаємозв'язок перебудови покривного епітелію, підлеглої сполучної тканини і мікроциркуляції в умовах патології. Епітеліально—стромальне поєднання розглядається як функціональна одиниця, що бере участь у забезпеченні трофіки та реалізації метаболізму епітелію [13]. З метаболізмом і морфогенезом епітеліальних клітин синхронізована і динаміка функціональної активності ендотеліоцитів і клітин периваскулярної зони, що свідчить про ключову роль капіляра в паренхіматозно—стромальних взаємовідношеннях [10].

Набряк, розширення капілярів, інфільтрацію еозинофілами, лімфоцитами і плазматичними клітинами виявляють в підслизовому шарі при БА. Інтерпретація клітинної проліферації до цього часу неоднозначна, оскільки вона, мабуть, не є знаком, патогномонічним для даного захворювання. Лімфоцити присутні і в слизових оболонках здорової людини [64]. Вони беруть участь в регіонарному імунному процесі, вступаючи у контакт з антигенами як на поверхні, так і зсередини епітеліального покриву, та мігруючи потім до місць попередньої дислокації [22, 40]. На мембранах лімфоцитів і еозинофілів, що інфільтрують стінку бронха у хворих на БА, виявляють відкладення IgE, але і це явище не є типовим. Вельми подібна патоморфологічна картина спостерігається в стінці бронха при видаленні чутливих вузлів блукаючих нервів, коли спочатку настає набряковість, лейкоцитарна інфільтрація, що призводить до дезинтеграції бронхіальної стінки. При цьому епітелій бронхів втрачає волоски, округляється і може відокремлюватися від стінки. Частково епітелій гине, більша його частина зберігає життєздатність і ділиться мітозом, не відрізняючись при цьому від епітелію альвеол. Епітеліальні клітини і лейкоцити з'являються в просвіті кінцевих протоків бронхіальних залоз. Найдовше в цих умовах нормальну будову зберігають гладком'язові клітини бронхів, але з часом і вони втрачають властиві їм цитологічні ознаки. При цьому ознак репаративних процесів немає, а зазначені дегенеративні процеси стосуються лише тих ділянок бронхів, де є набряк і лейкоцитарна інфільтрація [11].

Змінами, що мають місце при БА в значно більшому ступені, є гіпертрофія і гіперплазія залоз підслизового шару. Специфічними ці зміни назвати не можна, бо вони мають місце і при хронічному бронхіті [43].

Однією з суттєвих ознак, що відрізняють БА від інших захворювань, є гіпертрофія гладких м'язів. Відносний обсяг шару гладких м'язів у хворих на БА в 2 рази перевищує такий у хворих на ХБ. Можливою причиною може слугувати те, що через м'язово—еластичну тканину респіраторного відділу реалізується напруження функції зовнішнього дихання [6, 15]. Гіпертрофією і гіперплазією м'язово—еластичних структур проявляється адаптаційна реорганізація легень. До процесу може втягуватися еластична сітка навколо м'язів та еластичні волокна псевдоепітеліального шару. Декомпенсація проявляється міоеластофіброзом, склерозом і атрофією.

Загальноприйнятих концепцій відносно того, як регулюється нормальний ріст органів і тканин, немає. Згідно з гіпотезою генетичного контролю росту розміри органів і репаративна регенерація генетично детерміновані і є функцією фізіологічного запиту, що пред'являється до шуканого органа [46]. Концепція внутрішньотканинної саморегуляції пояснює ріст тканин завдяки дії специфічних рістрегулюючих субстанцій, незалежно від генетичних і функціональних факторів. Враховуючи внутрішньотканинні і позаклітинні кореляції, появу гуморальної тканинолспецифічної регуляції при репаративній регенерації, — процес облігатний. Тканиноспецифічна регуляція може здійснюватися за участю інгібіторів проліферації, що утворюються будь—якими клітинами [65]. Згідно з зазначеною гіпотезою клітини синтезують внутрішньоклітинні стимулятори проліферації та росту. В нормі вони залишаються всередині клітини, і їх поява можлива лише у випадку зруйнування клітин. Стимулятори росту комплементарно взаємодіють з інгібіторами проліферації та росту, перебуваючи в стані біологічного балансу, порушення якого і є початком процесу росту. Прибічники зазначеної гіпотези однак не були спільними у думці відносно регулюючого органа. Такими вважалися мозок, лімфатична система та інші органи. Зокрема, B.G. Burwell і P. Burch [39] вважають, що кожен орган виділяє специфічні тканинні фактори, що кодуються ("tissue coding factors"), контролюють генетично детерміновану норму. Відхилення від норми контролюються лімфатичною системою, яка відповідає активним синтезом і секрецією стимуляторів росту. Утворення і секреція лімфоцитами білків—стимуляторів мітотичної активності клітин органів—мішеней зворотно пропорційна концентрації зазначених специфічних тканинних кодуючих факторів [1].

За регуляторними механізмами відновних процесів останні умовно класифікують таким чином:

1. внутрішньотканинні і внутрішньоклітинні;
2. гормональні;
3. міжтканинні і міжорганні;
4. нервові;
5. функціональні.

Порушення тканинної рівноваги призводить до появи регенераційного стимулу, що ініціює процес реституції, синтез білка, ДНК і РНК. Гуморальна регуляція репаративного росту забезпечується комплексом ендогенних і екзогенних інгібіторів і стимуляторів клітинної проліферації — гормонами, циклічними нуклеотидами, нейромедіаторами, ферментами і продуктами клітинного метаболізму [2, 38]. Основним критерієм впливу рострегулюючих факторів слугують стимуляція чи інгібіція синтезу ДНК і проліферація клітин. В тканинах існує гомеостатичний механізм регуляції мітотичного ділення клітин і їх диференціації, що здійснюється хімічними месенджерами — "кейлонами" [38]. Кейлони гальмують мітоз, їх дія модулюється гормонами. В зв'язку з цим вважають, що активація мітозів пов'язана не з появою в гуморальному середовищі стимулятора, а з втратою клітиною інгібітора — кейлона [2, 19]. Кейлони виділені практично в усіх тканинах, в тому числі й в тканині легень. Дослідження показали, що гуморальна тканиноспецифічна регуляція відновного росту в легенях значною мірою стереотипна, хоча фактори росту мають певну органоспецифічну дію [24].

Процес життєдіяльності супроводжується перманентним поновленням епітеліальної вистилки повітроносних шляхів, яке стимулюється механічними і хімічними факторами і появою запального процесу [25]. Бронхіальному і альвеолярному епітелію в нормі властивий досить високий рівень фізіологічної регенерації. Репаративна регуляція в легенях здійснюється в двох формах — клітинній і внутрішньоклітинній [23]. Клітинами, що компенсують злущування бронхіального епітелію, є базальні. Ці клітини спочатку трансформуються в келихоподібні, а потім у війчасті [62]. Особливості регенерації легень висвітлені в незначній кількості робіт [5, 23]. Наявні дані фрагментарні і конкретного уявлення про алгоритм структурної динаміки в процесі фізіологічної та репаративної регенерації немає. Ці процеси, в основі яких лежить базальноклітинна проліферація, розглядаються у взаємозв'язку з метаплазією і анаплазією епітелію [14]. Поява плоскоклітинної метаплазії бронхіального епітелію може свідчити про хронізацію запального процесу, оскільки бронх значною мірою втрачає саногенетичні функції (зігрівання, зволоження повітря, кліренс екзогенних і ендогенних субстанцій). В зв'язку з цим особливої актуальності набувають діагностичні методи, що верифікують ультраструктурні патологічні зрушення, і заходи, спрямовані на відновлення тканинної архітектоніки і фізіологічних регіонарних реакцій гомеостазу.

Нечисленні дослідження, присвячені особливостям і корекції трофічних реакцій в умовах бронхолегеневої патології свідчать, що, наприклад, плоскоклітинна метаплазія миготливого епітелію і підвищення ризику розвитку запалення пов'язані з дефіцитом вітаміну А. Мікроелементом—протектором клітинних мембран в процесі перекисного окислення ліпідів є селен [31]. Ендорфіни і енкефаліни, а також їх синтетичний аналог даларгін стимулюють процеси синтезу ДНК і мітотичну активність в епітеліальній тканині [20]. Активізують проліферативні процеси і ряд опіатних рецепторів нейропептидів, що не є лігандами — субстанція Р, вазопресин, бомбезин [35]. Безпосередній вплив на ДНК може чинити інтерферон, що пов'язано з його ендонуклеазною активністю. Окрім того, припускається, що він репресує інгібовані репаративні гени [63]. Розвиткові повноцінної компенсації, запобіганню емфізематозних і пневмосклеротичних змін сприяє застосування оротової кислоти [4]. З підсиленням компенсаторних реакцій внаслідок автофагів, що реалізуються в стінці бронха, зв'язується позитивний ефект РДТ у хворих на БА [28]. Нарешті, доведено, що адекватна тривала терапія кортикостероїдами нівелює запальні зміни бронхів, описані вище, і практич­но нормалізує стан слизової оболонки [53]. В даному випадку процес репарації може бути пов'язаний зі здатністю глюкокортикоїдів разом з іншими терапевтичними ефектами стимулювати синтез РНК.

Отже, можна відмітити, що, незважаючи на значну кількість досліджень патоморфології при БА, їх результати далеко не задовільні, бо не дозволяють до кінця зрозуміти глибинні механізми виникнення і перебігу хвороби, а, отже, і адекватно корегувати їх. Тому будь—які роботи, присвячені зазначеній проблемі, будуть, безсумнівно, актуальними і знаходити реалізацію в клініці.

Література

1. Бабаева А.Г. Иммунологические механизмы восстановительных процессов. — М.: Медицина, 1972. — 159 с.
2. Баскаков М.Б., Капилевич Л.В., Медведев МА. и др. // Пульмонология. — 1997. — № 2. — С. 72—76.
3. Билич Г.Л., Пузиков А.О., Отмахов В.Н. Гистогематические барьеры и нейрогуморальная регуляция. — М.: Наука, 1981. — С. 229—232.
4. Биркун А.А. Регенераторные процессы в легких в экспериментальных и клинических данных // Некоторые вопросы патологии легких в свете новейших данных об их нормальним строении, развитии, регенерации. — Новосибирск, 1962. — С. 101—151.
5. Биркун А.А. Неспецифические процессы при туберкулезе легких (патанатомия, патогенез). — М.: Медицина, 1971. — 196 с.
6. Бобков А.Г. Руководство по пульмонологии. — Л.: Медицина, 1978. — 214 с.
7. Бойков А.К., Кирчик О.П., Байкова С.П. и др. // Пробл. туберкулеза. — 1989. — № 8. — С. 61—64.
8. Валаж Д., Блажек И. Эндогенные ингибиторы клеточной пролиферации. — М.: Мир, 1982.
9. Давыдовский И.В. // Арх. патологии. — 1969. — № 6. — С. 3—9.
10. Казначеев В.П., Дзизинский А.А. Клиническая патология транскапиллярного обмена. — М.: Медицина, 1975. — 238 с.
11. Коган З.М., Островерхов Г.Е. Нервные дистрофии легких. — М.: Медицина, 1971. — 319 с.
12. Кодолова И.М. Морфологические проявлення иммунологических реакций в легких при бронхиальной астме // VI Всесоюзный съезд патологоанатомов. — М., 1977. — С. 30—31.
13. Крыжановский Г.Н. // Арх. патологии. — 1978. — № 1. — С. 3—13.
14. Максимович Н.Д., Фролов А.Ф., Кузьменкова Л.В. и др. Морфологические особенности легких при хронической гриппозной инфекции и ее связь с возникновением новообразований // VI Всесоюзный съезд патологоанатомов. — М., 1977. — С. 157—158.
15. Непомнящих Г.И., Фридман З.Б. Структурно—функциональная характеристика адаптационных реакций легких человека в условиях хронического специфического туберкулезного воспаления // Адаптация и проблеми общей патологии. — Т. IІ. — Новосибирск, 1974. — С. 131—133.
16. Непомнящих Г.И. Патологическая анатомия и ультраструктура бронхов. — Новосибирск: Наука, 1979. — 241 с.
17. Непомнящих Г.И., Ефремов В.Н., Непомнящих Л.М. и др. // Бюл. эксперим. биологии. — 1985. — № 12. — С. 744—748.
18. Непомнящих Л.М., Непомнящих Г.И. // Тезы докл. 5 нац. конгресса по болезням органов дыхания. — М., 1995. — № 705.
19. Неустроев Г.В. // Физиол. журн. СССР. — 1980. — Т. 66, № 6. — С. 22—24.
20. Панькова Т.Д., Тимошин С.С. // Бюл. эксперим. биологии. — 1990. — № 7. — С. 86—98.
21. Полосухин В.В., Егунова С.Н., Чувакин С.Г. // Пульмонология. — 1995. — № 2. — С. 44—52.
22. Пузик В.И., Уварова О А., Авербах М.М. Патоморфология современных форм легочного туберкулеза. — М.: Медицина, 1973. — 216 с.
23. Романова Л.К. Регенерация легких в эксперименте и клинике. — М.: Медицина, 1971. — 200 c.
24. Романова Л.К. Регуляция восстановительных процессов. — М.: Медицина, 1984. — 174 с.
25. Солдатов И.Б., Данилиц В.А., Митин Ю.В. Профессиональная патология верхних дыхательных путей в химической промышленности. — М.: Медицина, 1976. — 188 с.
26. Фелосеев Г.Б., Лаврова Т.У., Жихарев С.С. Клеточные и субклеточные механизмы защиты и повреждения бронхов и легких. — Л.: Наука, 1980. — 197 с.
27. Фриденштейн А.Л., Лурия ЕА. Клеточные основы кроветворного микроокружения. — М.: Медицина, 1980. — 204 с.
28. Чернякова Д.Н., Осинин С.Г., Федосеев Г.Б. // Терапевт, арх. — 1983. — № 9. — С. 19—21.
29. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. — М.: Агар, 1997. — Т. 1. — 429 с.
30. Шестерина М.В., Гарвей Н.Н., Кулавцева Е.А. // Лаб. дело. — 1982. — № 5. — С. 18—21.
31. Элин Дж.Р. Иммунологические аспекти инфекционных заболеваний. — М.: Медицина, 1982. — С. 14—35.
32. Яхница А.Г. Возрастная морфофункциональная характеристика секреторних злементов трахеобронхиальной системы (анатомо—экспериментальное исследование): Автореф. дис. ... д—ра. — X., 1967. — 24 с.
33. Allegra L., Fabbri L.M., Picotty G. Bronchial epithelium and asthma // Eur. Respir. J. — 1989. — V. 2, suppl. 6. — P. 460—468.
34. Barnes P.J. Neural control of human airways in health and disease // Ibid. — 1986. — V. 134, № 6. — P. 1289—1314.
35. Barridge M.I. Evaluation of the role plaed by mediators of immediate hypersensitivity in exercise—induced asthma // Biochem I. — 1984. — V. 220. — P. 345.
36. Blasley R., Roche W.R., Roberts JA., Holgate S.T. Cellular events in the bronchi in asthma and after bronchial
    provocation // Am. Rev. resp. Dis. — 1989. — V. 139, № 3. — P. 806—817.
37. Borth J. Proteine and der Bronchials — chleimhaut spezifische und unspezifische fartoren der lokalen abwehr
    // Atemwegs—Langenkr. — 1988. — V. 14, № 6. — P. 258—265.
38. Bullough W.S. Chalone controle mechanisms // Life Sci. — 1975 a. — V. 16.
39. Burwell R.G., Burch ii.G.Autoimmuniti, aminoacids and codons // Lancet, 1966. — V. 1.
40. Bussuttil A., More I A., Me. Seveney D.A. A reappraisal of the ultrastructure of the human respiratory nasal mucosa // J. Anat. — 1977. — V. 124. — P. 445—458.
41. Casorati V., Rosati V.R., Silvagni C. Ultrastructure della porzione respiratoria della mucosa nasale umana // Ann. dell. Instituto Superiore de Sanita. — 1965. — № 1. — P. 739—745.
42. Cutz E., Leuison H., Cooper D.M. Ultrastructure of airways in children with asthma // Histopathol. — 1978. — № 2. —P. 407—421.
43. Dunnil M.S., Massarella G.R., Anderson J.A. A comparison of the quantitative anatomy of the bronchi in normal subjects, in status asthmaticus, in chronic bronchitis and in emphysema // Thorax. — 1969. — V. 24. — P. 176—179.
44. Ferrand—Lougnon.,Wassef M., Roujean J. Role de epithelium bronchique dans la synthese de l'IgA secretoire // Rev. Frans. Mai. Resp. — 1978. — V. 6, № 6. — P. 655—656.
45. Gao Y., Vanhoutte P.M. Epithelium acts as a modulator and a diffusion barrier in the responses of canine airway smooth muscle // J. Appl. Physiol. — 1994. — V. 76, № 5. — P. 1843—1847.
46. Goss R.S. Adaptive Grouth // N.YL. — 1964.
47. Hahn N.C. Klinisch rellevante mechanismen der Scheimdrusenhypertrophie // Prax. Klin. Pneumol. — 1988. — V. 42, № 7. — P. 504—509.
48. 
    Hogg J.C, Pare P.D., Boucher R.C. Bronchial mucosal permeability // Fed. Proc. — 1979. — V. 38, № 2. — P. 197—201.
49. Holtzman M.S. Effect of ganglionic blockade on bronchial reactivity in atopic subjects // Am. Rev. Resp. Dis. — 1980. — V. 122. — P. 17—25.
50. Jeferry P.K. Morphologic features of airway surface epithelial cells and glands // Ibid. — 1983. — V. 128, № 2. — P. 14—20.
51. Kondratova V., Hlouskova Z., Tomanek A. Pathologische ultrastructurelle befunde im epithel der luftwege bei Kinder und erwachsenen mit weiderholten und chronischen respiratorischen Erkrankungen // Z. Erkr. Atm. — 1977. — V. 147, № 3. — P. 270—280.
52. Liker E.S. Ultrastructure of airways in children with asthma // Chest. — 1982. — V. 82, № 3. — P. 263—264.
53. Lundgren R., Soderberg M., Horstedt P. et al. Morphological studies of bronchial mucosal from biopsies asthmatics before and after ten years of treatment with inhaled steroids // Eur. Resp. S. — 1988. — V. 1, № 10. — P. 883—889.
54. Markewitz B.A., Kohan D.E., Michael J.R. Endothelin—1 synthesis, receptors and signal transduction in alveolar epithelium: evidence for an autocrinerole // Am. J. Physiol. — 1995. — V. 268, № 2. — Pt. 1. — P. L. 192—200.
55. Morgenroth K. Bronchials chleimhaut Aufbau and gestorte struktur // Atemweegs—Lungen Kr. — 1988. — V. 14, № 6. — P. 245—249.
56. Nadel J.A. Some epithelial metabolic factors affecting airway smooth muscle // Am. Rev. Respir. Dis. — 1988. — V. 138, № 6. — Pt. 2. — P. S22—S23.
57. Peskar B.A. Mediatoren in der bronchials cheimhaut // Atemwegs—Lungen Kr. — 1988. — V. 14, № 6. — P. 266—267.
58. Reid L., Jones R. Bronchial mucosal cells // Fed. Proc. — 1979. — V. 38, № 2. — P. 191—196.
59. Richardson I.B., Beland I. The role of mucocilliary dysfunction in bronchial asthma // I. Appl. Physiol. — 1976. — V. 41. — P. 764—771.
60. Sigal O.L., Becker K.L.. Arachidonic acid 15— lipoxygenase and airway epithelium // Am. Rev. Resp. Dis. — 1988. — Pt. 2. — P. S35—S40.
61. Spicer S.S., Schulte В A., Thomopoulos G.N. Histochemicale properties of the respiratory tract epithelium in different species // Ibid. — 1983. — V. 128, № 2. — P. 20—26.
62. Stockinger L. Ultrastruktur und Histophysiologie des Respirationstractes // Mikroskopie. — 1970. — V. 26. — P. 83—98.
63. Taylor—Paradimitrion I., Spandidos D., Georgatsos I. An endonuclease activity associated with preparations of chick interferon // Biochem. and Biophys. Res. Communes. — 1971. — V. 43, № 1. — P. 149—155.
64. Toner P.G., Ferguson A. Intraepithelial cells in the human intestinal mucosa // J. Ultrast. Res. — 1974. — V. 34. — P. 329—344.
65. Weiss P. Specifity in growth control. Biological specifity and growth. — Princeton, 1955.
66. Widdicombe J.G., Pack R.J. The Clara cell // Eur. J. Resp. Dis. — 1982. — V. 63, № 3. — P. 202—220.
67. Wilson R., Alton E., RutmanA. et aL Upper respiratory tract wiral infection and mucociliary clearance // Ibid. — 1987. — V. 70, № 5. — P. 272—279.