ПАТОГЕНЕЗ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА В

3. Г. Апросина, В. В. Серов. Патогенез хронического гепатита В. // Архив патологии. — 2001. — №2. — С. 58—62.

При изучении хронического гепатита В установлен широкий спектр клинико—морфологических проявлений этой инфекции, в патогенезе ее рассматриваются: репликация вируса гепатита В (HBV) в печени и вне ее; гетерогенность генотипов и мутации генома вируса; иммуногенетическая основа хозяина; прямой цитопатический эффект вируса и индуцированные им иммунные нарушения.

Установление факта репликации HBV вне печени (в тканях лимфоидного и нелимфоидного происхождения) позволило отказаться от представления о гепатоцитах как единственном месте размножения этого вируса. Это способствовало, в частности, пониманию патогенеза многосистемности поражения при HBV—инфекции и рассмотрению вирусного гепатита не только как инфекционного заболевания печени, но и как системной генерализованной вирусной инфекции [3, 5, 6].

При использовании высокоспецифических методов полимеразной цепной реакции, метода гибридизации in situ, а также иммуногистохимических методов на основании идентификации репликативных форм HBV (HBV RNA^-) или антигенов вируса (HBeAg, HBcAg) доказана внепеченочная репликация, в том числе лимфотропность, этого вируса.

Репликация установлена в мононуклеарных клетках крови [24, 37], клетках лимфатических узлов, селезенки [29, 37], костного мозга, в том числе предшественниках гемопоэза [24, 37]. Показана также репликация вируса в почках, поджелудочной железе, надпочечниках, кишечнике, коже [24, 32]. Помимо вышеуказанных органов, репликация доказана в эндотелии, макрофагах, базальных кератиноцитах, эпителии слизистых оболочек, стромальных фибробластах, нервных клетках [24].

Установление факта внепеченочной репликации HBV имеет значение для более полного понимания патологии, обусловленной этой инфекцией. Инфицирование HBV лимфоцитов и моноцитов нарушает их иммунную функцию, что играет важную роль в патогенезе поражения печени и других органов. Репликация в иммунонеприкосновенных местах, каковыми являются клетки иммунной системы, в частности мононуклеарные клетки крови, а возможно, и эпителиальные клетки секреторных и экскреторных желез, которые защищены от контакта с Т—клетками базальными мембранами и эпителием (этим, в частности, объясняется персистенция вируса Эпштейна—Барр и цитомегаловируса в слюнных железах) [9], позволяет вирусам "избегать" иммунного надзора. Способность HBV к мутациям также обеспечивает возможность его "ускользания" от иммунного надзора.

В патогенезе поражения органов при HBV—инфекции в качестве главной детерминанты рассматривается взаимодействие факторов хозяина и вируса, которое определяет различные клинические исходы этой инфекции: от бессимптомной саморазрешающейся до хронического гепатита, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. От этого взаимодействия зависит тот или иной ответ на инфект: возможность его персистенции, репликации; продукция антигенов и характер иммунного ответа.

Установлено, что в патогенезе HBV—индуцированного поражения печени более важное значение имеют не факторы вируса, а генетическая основа хозяина, которая, как полагают, составляет не менее 50% в детерминировании персистенции HBV—инфекции [34].

Вариабельности вирусного генома придается важная роль в исходе вирусной инфекции, однако один и тот же геном у разных хозяев может сочетаться с различным исходом. Так, HBeAg—отрицательный мутант (мутации в рге—С—зоне) обнаруживается как у больных фульминантным гепатитом [30], так и при хроническом гепатите В [15].

Клинические наблюдения свидетельствуют о том, что в патогенезе повреждения печени при HBV—инфекции главную роль играют иммунные реакции. В культуре ткани наблюдается рост HBV без повреждающего эффекта гепатоцитов. Младенцы с незрелой иммунной системой, инфицированные HBV при рождении, имеют очень высокую активность хронической инфекции и репликации, но лишь "мягкое" повреждение печени.

Возраст в момент инфицирования рассматривается среди факторов хозяина. Носительство HBV с наибольшей частотой (90%) развивается у новорожденных; у 30% детей в возрасте до 6 лет и у 10% взрослых острая инфекция приводит к хронизации процесса.

HBV—инфекция сопровождается специфическим и неспецифическим гуморальным ответом. Специфический гуморальный ответ включает иммунную реакцию на циркулирующие и клеточные антигены вируса — HBsAg, HBcAg, HBeAg и др., а также печеночно—специфический липопротеин. Антитела к указанным антигенам имеют значение в нейтрализации частиц вируса вне клетки (в кровотоке), выработке защитного иммунитета (анти—HBs), а также могут являться маркерами инфекции (анти—НВе, анти—НВс).

Неспецифический гуморальный ответ характеризуется нарастанием уровня сывороточных иммуноглобулинов, появлением антиядерных антител и антител к гладкой мускулатуре, ревматоидного фактора.

Хроническая HBV—инфекция протекает с нарушением клеточного иммунитета, при этом выявляется специфический ответ на антигены вируса и печеночно—специфический липопротеин. Реакции гиперчувствительности замедленного типа обусловливают появление в печени, других органах и тканях лимфомакрофагальных инфильтратов, гранулематоза. Возможно сочетание этих реакций с иммунокомплексными [3, 4]. С последними связывают развитие васкулитов (капилляриты, артериолиты, венулиты, артерииты) различной локализации.

При HBV—инфекции наиболее полно изучено поражение печени. Взаимодействие организма с HBV приводит к различным исходам (см. рисунок).

Рис. 1. Возможный исход при попадании HBV в организм (по Ш. Шерлок и Дж. Дули, 1999 [7]).

Отсутствие иммунного ответа при попадании в организм HBV обусловлено наличием у некоторых лиц иммунитета (по—видимому, анти—HBV). У ряда лиц возникает состояние бессимптомного носительства HBV, которое характеризуется сохранением нормальной структуры и функции печени, несмотря на обнаружение большого количества HBsAg и высокого уровня репликации вируса в гепатоцитах [7]. Эти и ряд других наблюдений привели к заключению, что повреждение печени и элиминация HBV опосредуются иммунным ответом хозяина, а не только прямым цитотоксическим действием HBV. В других случаях развивается острая атака, выраженность которой варьирует от безжелтушной до фульминантной.

При разрешении острого вирусного гепатита В HBsAg исчезает из сыворотки крови через 4—6 нед после появления первых симптомов заболевания. Переход процесса в хронический сопровождается HBs—антигенемией.

Высокая степень носительства HBsAg и анти—HBs у лиц, не имеющих в анамнезе острой атаки гепатита, а также наши данные о том, что среди больных хроническими заболеваниями печени с наличием сывороточных маркеров HBV (HBsAg, анти—HBs, анти—НВс, HBeAg, анти—НВе), изолированных или в различных сочетаниях, острый вирусный гепатит В в анамнезе имеет место лишь в 31,7—42,5% случаев [1, 2], свидетельствуют о большей склонности к переходу в хронические "мягких" субклинических форм острого гепатита В. Хронизация его наступает у 10% больных, а при суперинфицировании вирусом HDV достигает 70—90%.

Хронический гепатит В переходит в цирроз печени у 15—30% больных, а при сочетании с HDV—инфекцией — у 70—80% (в том числе у 15% в течение 2 лет). Развитие гепатоцеллюлярной карциномы чаще наблюдается на фоне цирроза печени, однако имеет место и у больных без предшествующего поражения печени.

В течении хронической HBV—инфекции выделяют три фазы [13, 14]:

• в первой фазе — иммунной толерантности — наблюдается активная репликация вируса с продукцией антигенов: НВс обнаруживается в значительной части гепатоцитов, HBsAg и HBeAg — в сыворотке крови; имеет место высокий уровень виремии (HBV/DNA). В ткани печени картина неактивного ("персистирующего") гепатита;
• у части больных наступает вторая фаза инфекции — иммунной элиминации или сероконверсии: происходит лизис HBcAg—содержащих гепатоцитов, что сопровождается нарастанием активности сывороточных аминотрансфераз, наличием активного воспалительного процесса в печени с различной степенью некроза и нарушения архитектоники; HBeAg исчезает из сыворотки. Неэффективность лизиса гепатоцитов, в которых реплицируется вирус, связывают со снижением уровня эндогенного интерферона (ИФН), а эффективность препаратов ИФНа — с активацией фазы иммунной элиминации;
• в третьей фазе — интеграции — виремия значительно уменьшается или отсутствует, появляются анти—НВе, происходит интеграция ДНК вируса в геном гепатоцитов. Клонами гепатоцитов, содержащих интегрированную HBV DNA, продуцируется HBsAg ("матово—стекловидные" гепатоциты).

Длительность каждой фазы достигает нескольких лет, после наступления сероконверсии может происходить реактивация процесса с возвратом к стадии виремии. У части больных наступает стойкая ремиссия (неактивный хронический гепатит, нередко стадия цирроза печени; отсутствие HBcAg—содержащих гепатоцитов), сопровождающаяся сероконверсией HBsAg в анти—HBs. Возможно так называемое "здоровое" носительство HBV, при котором фаза интеграции достигается без портальных некрозов (лобулярный гепатит) и развития фиброза.

Представленные три фазы хронической HBV—инфекции развиваются только у больных, инфицированных диким типом вируса. Показано, что после третьей фазы хронической HBV—инфекции у больных с наличием HBeAg—отрицательного мутанта или смешанной популяции (дикий тип и HBeAg—отрицательный мутант) может развиваться четвертая фаза — возобновления репликации HBV и иммунологически опосредованное поражение печени [20]. Эта фаза наступает в среднем через 30 лет после сероконверсии HBeAg и характеризуется нарастанием сывороточных уровней HBV DNA, аланинаминотрансферазы (АЛТ), высокими титрами анти—core IgM. Имеют место повышенный В— и Т—клеточный ответ на эпитопы HBeAg, нарастание уровней фактора некроза опухолей (ФНО) альфа и интерлейкина—2 (ИЛ—2), означающее сильный ответ Т—хелперов (Тх) типа 1 [20]. В печени находят тяжелое повреждение (некрозы и воспаление) с иммуногистохимическими признаками иммуноопосредованного поражения. Полагают, что в этот деструктивный процесс, ведущий к прогрессированию фиброза и циррозу печени (а иногда и к клиренсу HBV), вовлечены цитолитические и цитокинопосредованные механизмы [20].

В последние годы изучение патогенеза хронического гепатита В связано с исследованиями иммуногенетических основ HBV—инфекции [34], в том числе на основании создания моделей трансгенных мышей (Тг—мыши), а также изучения механизмов повреждения печени и вирусного клиренса при гепадновирусной инфекции животных.

Изучение иммуногенетических основ HBV—инфекции позволило установить ряд аллелей, которые влияют на предрасположенность к персистенции HBV [34]. Показано, что у больных с острой саморазрешающейся инфекцией по сравнению с больными с персистирующей инфекцией значительно более выражены СD4⁺—Тх—клеточные ответы на нуклеокапсидные антигены (HBcAg, HBeAg). СD4⁺—Tx стимулируются взаимодействием своего Т—клеточного рецептора с молекулой HLA II класса, несущей антигенные пептиды. Вариации последовательностей аллелей мононуклеарной системы (МНС) II класса определяют, какие антигенные пептиды связаны и представлены клетками СD4⁺—Tx. Более частое сочетание МНС II класса loci с выздоровлением от HBV—инфекции рассматривается как доказательство важной роли аллелей МНС II класса и антигенной презентации в разрешении этой инфекции [34].

Высказывается предположение, что персистирующая HBV—инфекция сочетается с аллелями, которые кодируют молекулы HLA II класса с низкими способностями презентации пептидов. Ассоциация HLA—DR Bl х 1302 и элиминации HBV при остром гепатите В наблюдается в популяциях Гамбии и Европы. Установлено сочетание DR2 и DR7 с персистирующей HBV—инфекцией.

Презентация антигена через молекулу МНС II класса осуществляется главным образом моноцитами и макрофагами, активация которых повышает клиренс HBV.

Установлено, что CD8⁺—цитотоксические Т—лимфоциты (ЦТЛ) являются активными и многочисленными при острой саморазрешающейся инфекции, тогда как они фактически не обнаруживаются при хронической HBV—инфекции [26]. ЦТЛ активируются при взаимодействии своих Т—клеточных рецепторов с молекулой HLA I класса, при этом предполагается, что ее полиморфизм может влиять на исход HBV—инфекции [34].

У HBV—Тг—мышей репликация HBV ингибируется ЦТЛ через экспрессию ФНО альфа (вирусного цитокина с различными механизмами действия), а его инъекции этим мышам временно снижают вирусную репликацию. Показано, что 2—й аллель ФНО альфа сочетается с его повышенной продукцией [35], в связи с чем предполагается связь ФНО альфа с клиренсом HBV—инфекции. Однако имеются данные о сочетании этого аллеля с персистирующей инфекцией [34], что может быть связано с ролью рецептора ФНО альфа в апоптозе активированных Т—клеток [38].

Т—клеточные ответы при HBV—инфекции различаются в зависимости от вирусного антигена (HBsAg, HBcAg, HBeAg, полимераза), функции Т—клеток (Тх, ЦТЛ) и клинического исхода. Главным участником в "игре вируса с организмом хозяина" являются Т—лимфоциты, которые опосредуют как элиминацию вируса, так и поддержание хронического воспаления. Так, при острой саморазрешающейся инфекции возникает сильный CD4⁺—Tx—клеточный ответ (детерминированный пролиферацией или продукцией цитокинов), специфичный для НВс/НВе—антигенов. В то же время Тх—ответы на оболочечные антигены являются менее сильными [16, 22]. При хронической HBV—инфекции также НВс/НВе—специфические Тх—ответы преобладают над HBsAg—специфическим ответом [16, 21, 22], однако все Т—клеточные ответы значительно менее выражены у больных хроническим гепатитом В по сравнению с больными острым гепатитом В [16, 22]. Эти исследования согласуются с данными, полученными при изучении Тг—мышей, согласно которым HBcAg является в 100 раз более иммуногенным, чем HBsAg на уровнях Тх и В—клеток. Полагают, что специфические HBc/HBeAg—Tx играют важную роль в элиминации вируса, о чем свидетельствует корреляция их наличия с активностью болезни печени [21] и с элиминацией HBsAg, HBV DNA из сыворотки крови [16, 22].

При СD8⁺—ЦТЛ ответе вирусспецифические ЦТЛ играют главную роль в элиминации вируса, что обусловлено, с одной стороны, их способностью вызывать гибель инфицированных клеток, экспрессирующих соответствующие пептиды, презентированные молекулами МНС I класса [36], а с другой — способностью секретировать противовирусные факторы (ИФН—альфа, ФНО альфа) после распознавания МНС I класса/пептидного комплекса [31].

В литературе обсуждается вопрос: какой из этих механизмов является наиболее важным? Показано, что при саморазрешающемся остром гепатите В выявляются ЦТЛ, специфичные главным образом для протеинов оболочки и полимеразы, а не для НВс/НВе—антигенов, что свойственно функции CD4⁺—Tx. При хронической HBV—инфекции специфические оболочечные ЦТЛ не выявляются [8]. Подобно этому ЦТЛ, специфичные для всех протеинов HBV, трудно выявить в периферической крови при персистирующей HBV—инфекции, однако они обнаруживаются среди лимфоцитов, выделенных из печени.

Эти наблюдения и данные изучения HBV—инфекции Тг—мышей привели к предположению, что HBV—специфические ЦТЛ играют значительную роль в элиминации вируса [27, 29] и что наиболее важным фактором, определяющим транзиторную или персистирующую инфекцию, является сила ответа ЦТЛ [12].

Таким образом, HBsAg—специфическому Т—клеточно—му ответу отводится главная роль в разрешении острой HBV—инфекции. В элиминации вируса при хронической HBV—инфекции ведущее значение приобретает НВс/HBeAg—специфический Т—клеточный ответ. Допускается, что главный дефект Т—клеток при хронической HBV—инфекции обусловлен недостаточной функцией CD4⁺—Тх, что ведет к нарушению образования ЦТЛ из клеток—предшественников [26].

Интенсивное изучение патогенеза HBV—инфекции у человека и на моделях HBV—Тг—мышей, которые образуют все продукты вирусных генов в гепатоцитах и "реплицируют" вирусный геном в гепатоцитах, позволило выдвинуть следующее предположение: несмотря на то что поражение печени при HBV—инфекции, несомненно, является следствием деструктивного потенциала ответа ЦТЛ, элиминация вируса требует дополнительных функций ЦТЛ (помимо их способности убивать инфицированные клетки) [11]. Позднее было установлено, что ЦТЛ могут подавлять генную экспрессию и репликацию HBV, не убивая гепатоциты — нецитолитический механизм элиминации вируса [17, 23].

На модели Тг—мышей показано, что HBV—специфические СD8⁺—ЦТЛ, которые продуцируют высокие уровни противовирусных цитокинов, обладают способностью регулировать экспрессию и репликацию HBV. Интерес к изучению нецитолитических механизмов подавления гепатоцеллюлярной экспрессии и репликации HBV был обусловлен, в частности, клиническими наблюдениями, касающимися сывороточных уровней ИЛ—12 в отношении пика АЛТ и времени НВе—сероконверсии. ИЛ—12, продуцируемый антигенпрезентирующими клетками (моноцитами, макрофагами, В—лимфоцитами и др.), является ключевой молекулой в регуляции иммунного ответа хозяина.

Особый интерес представляет биологическая активность ИЛ—12 при хронической HBV—инфекции в связи с иммунной основой ее патогенеза. ИЛ—12 обладает уникальной активностью для регуляции баланса Tx1 и Тх2, стимулируя Tx1, оказывает прямое действие на увеличение активности СD8⁺—ЦТЛ [25].

Изучение продукции ИЛ—12 в различные фазы хронической HBV—инфекции, в частности в период сероконверсии eAg в анти—е, представляет интерес как для определения роли этого иммуномодулятора во взаимодействии HBV—хозяин, так и для рационального использования рекомбинантного ИЛ—12 в лечении больных с хронической HBV—инфекцией [28]. Показано, что у этих больных имеет место диссоциация между механизмами, ответственными за цитолиз и клиренс HBV: пик ИЛ—12 не наступает в период цитолиза гепатоцитов, имеет тесное отношение к клиренсу HBV (сероконверсия eAg в анти—е). Показано, что процесс нецитолитического клиренса HBV является в 10—100 раз более сильным (чем путь, приводящий к деструкции гепатоцитов) и опосредуется ИФН—гамма, ФНО альфа секретируемыми ЦТЛ, вирусспецифическими Тх и антигеном неспецифических макрофагов. Эти цитокины ингибируют репликацию HBV в гепатоцитах, не убивая их, двумя независимыми механизмами: первый — элиминируют частицы вируса, внутри которых содержится нуклеокапсид с вирусными геномами; второй — дестабилизируют вирусную РНК [25].

Позднее было показано, что рекомбинантный ИЛ—12, инъецированный Тг—мышами, ведет к ингибиции репликации в печени и неопределяемой виремии (зависимость от доз ИЛ—12) [10]. Противовирусный эффект в этой модели опосредуется главным образом его способностью индуцировать продукцию ИФН—гамма. Предварительное назначение антител к ИФН—гамма и ФНО альфа блокирует нецитопатические антивирусные эффекты. Так как ИФН—гамма является сильным активатором макрофагов, предполагается, что его противовирусный эффект опосредуется продукцией ФНО альфа активированными макрофагами. Показано, что рекомбинантный ИФН—альфа также ингибирует генную экспрессию и репликацию у Тг—мышей и что способность ИЛ—12 подавлять уровни HBV DNA в печени опосредуется ФНО альфа через посттранскрипционный механизм, который ускоряет деградацию цитоплазматической HBVm и РНК [18].

Эти данные позволили предсказать, что коинфекция или суперинфекция HBV—инфицированной печени другими патогенами (продуцирующими в печени противовирусные цитокины — ИФН—альфа, ФНО альфа, к которым чувствителен HBV), может способствовать элиминации HBV. Показано, что хроническая HBV—инфекция может разрешаться при интермиттирующем инфицировании HAV или HCV [19]. При суперинфицировании взрослых HBV—Тг—мышей вирусом лимфоцитарного хориоменингита в сочетании с инфицированием этим вирусом всех внутрипеченочных макрофагов и активацией или продукцией ФНО альфа и ИФН—альфа/гамма имело место нецитопатическое уничтожение печеночной репликации HBV.

Таким образом, активированные печеночные макрофаги и HBV—специфические ЦТЛ играют ключевую роль в контроле HBV—инфекции. При острой инфекции у человека элиминация вируса, вероятно, достигается по крайней мере двумя механизмами:

• первый — HBV—специфические ЦТЛ распознают и убивают малую часть инфицированных гепатоцитов;
• второй — ЦТЛ секретируют воспалительные цитокины, которые прямо или косвенно (через активацию макрофагов) потенциально "излечивают" большинство инфицированных гепатитов путем внутриклеточной инактивации [18].

Вирусная элиминация может зависеть от нецитопатических лечебных механизмов, особенно при массивных инфекциях жизненно важных органов. Двойной деструктивный/лечебный процесс может объяснить коэволюцию цитопатической и нецитопатической противовирусных функций эффекторных ветвей иммунного ответа [18].

При хроническом гепатите В наряду с некрозом гепатоцитов имеет место и другой механизм их гибели — апоптоз (активная смерть или "самодеструкция" клеток). Морфологическими проявлениями апоптоза при хроническом гепатите В, помимо телец Каунсилмена, являются также ступенчатые некрозы [32, 33], которые рассматриваются как кардинальный признак активности хронического гепатита. Индукция апоптоза инфицированных HBV гепатоцитов осуществляется путем выработки эффекторной молекулы CD95 и перфорина при участии лигандов Fas/Fas (Fas—лиганд рецепторов клетки мишени/ Fas—лиганд, экспрессированный ЦТЛ).

Элиминация вирусинфицированных клеток путем апоптоза имеет важное значение для хозяина и конкурирует с лизисом гепатоцитов. Апоптотические тельца фагоцитируются, поскольку их мембраны долгое время остаются неповрежденными, это предотвращает высвобождение вирионов. В то же время литический некроз ведет к диссеминации вируса [32, 33].

Таким образом, при HBV—инфекции имеют место цитологическая (некроз и апоптоз гепатоцитов) и нецитолитическая (без гибели гепатоцитов) элиминация вируса.

Литература

1. Апросина 3. Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание. — М., 1981.
2. Апросина 3. Г., Лопаткина Т. Н., Яковенко Э. М. и др. // Тер. арх. — 1988. — № 11. — С. 23—28.
3. Апросина 3. Г., Серов В. В. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1993. — Т. 1, № 2. — С. 27—33.
4. Морфологическая диагностика заболеваний печени / Под ред. В. В. Серова, К. Лапиша. — М., 1989.
5. Серов В. В., Попов М. С, Попова И. В. и др. // Арх. пат. — 1983. — Вып. 3. — С. 3—11.
6. Серов В. В., Апросина 3. Г. // Там же. — 1995. — Вып. 4. — С. 3—5.
7. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей: Пер. с англ. — М., 1999.
8. Barnaba V., Franco A., Alberti A. et al. // J. Immunol. — 1989. — Vol. 143. — P. 2650—2658.
9. Borrow P. // J. Viral Hepatit. — 1997. — Vol. 4. — Suppl. 2. — P. 16—24.
10. Cavanaugh V. J., Guidotti L. G, Chisari F. К. / / J.Virol. — 1997. — Vol. 71. — P. 3236—3243.
11. Chisari F. V. // Hepatology. — 1995. — Vol. 22. — P. 1316—1325.
12. Chisari F. V., Ferrari C. // Ann. Rev. Immunol. — 1995. — Vol. 13. — P. 29—60.
13. Chu С. M., Karayiannis P., Fowler M. J. F. et al. // Hepatology. — 1985. — Vol. 5. — P. 431—434.
14. Chu С. M., Liaw Y. F. // J. Gastroenterol. Hepatol. — 1997. — Vol. 12. — Suppl. 1. — P. 218—222.
15. Ehata Т., Omata M., Yokosuka O. et al. // J. Clin. Invest. — 1992. — Vol. 89. — P. 332—338.
16. Ferrari C, Penna A., Bertoletti A. et al. // J. Immunol. — 1990. — Vol. 145. — P. 3442—3449.
17. Guidotti L. G, Ando K., Hobbs M. V. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1994. — Vol. 91. — P. 3764—3768.
18. Guidotti L. G, Chisari F. V. // Curr. Opin. Immunol. — 1996. — Vol. 8. — P. 478—483.
19. Guilhot S., Guidotti L. G, Chisari F. V. // J. Virol. —1993. — Vol. 67. — P. 7444—7449.
20. Hadziyannis S. J., Vassiopulos D. // Antiviral Ther. — 2000. — Vol. 5. — Suppl. — P. 26.
21. Inoue M., Kakumu S., Yoshioka K. et al. // J. Immunol. — 1991. — Vol. 142. — P. 4006—4016.
22. Jung M. C, Diepolder H. M., Spengler U. et al. // J. Virol. — 1995. — Vol. 69. — P. 3358—3368.
23. Mancini M., Hadchouel M., Davis H. L. et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1996. — Vol. 93. — P. 12496—12501.
24. Mason A., Wick M., White H., Perrillo R. // Hepatology. — 1993. — Vol. 18. — P. 781—789.
25. Mchrotra P. Т., Wu D., Crim J. A. et al. // J. Immunol. — 1998. — Vol. 151. — P. 2444—2452.
26. Milich D. R. // J. Viral Hepatit. — 1997. — Vol. 4. —Suppl. 2. — P. 25—30.
27. Missale G, Redeker A., Person J. et al. // J. Exp. Med. — 1993. — Vol. 177. — P. 751—762.
28. Naoumov N. V., Rossol S. // J. Viral Hepatit. — 1997. — Vol. 4. — Suppl. 2. — P. 87—91.
29. Nayersin R., Folwer P., Guilhot S. et al. // J. Immunol. — 1993. — Vol. 150. — P. 4659—4671.
30. Omata M., Ehata Т., Yokosuka T. et al. // New Engl. J. Med. — 1991. — Vol. 324. — P. 1699—1704.
31. Ramsay A. J., Ruby J., Ramshaw I. A. // Immunol. Today. — 1993. — Vol. 14. — P. 155—157.
32. Schulte—Hermann R., Bursch W., Grasl—Kraupp B. // Progress in Liver Disease / Eds J. L. Boyer, R. K. Ock—ner. — 1995. — Vol. 13. — P. 1—36.
33. Searle J., Harmon B. V., Bishop С J., KerrJ. F. R. // J. Gastroenterol. Hepatol. — 1987. —Vol. 2. — P. 77—96.
34. Thomas H. C., Thurz M. R. // J. Viral Hepatit. — 1997. — Vol. 4. — Suppl. 2. — P. 98—100.
35. Wilson A. G, de Vries N., Pociot F. et al. // J. Exp. Med. — 1993. — Vol. 177. — P. 557.
36. Yewdell J. W., Bennink J. R. // Adv. Immunol. — 1992. — Vol. 52. — P. 1—123.
37. Yoffe В., Burns D. K., Bhatt H. S., Combes B. // Hepatology. — 1990. — Vol. 12. — P. 187—192.
38. ZhengL, Fisher G, Miller R. E. et al. // Nature. — 1995. —Vol. 377. — P. 348—351.