ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ И ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ ЛЕПТОСПИРОЗОВ

Л. С. Ходасевич, Ю. Л. Перов, А. Л. Ходасевич, Н. М. Кочетков. Эпидемиология, патогенез и патологическая анатомия лептоспирозов. // Архив патологии. - 2002. - №6. - С. 57-60.

Лептоспирозы — инфекционная болезнь животных и людей, вызываемая своеобразными по своим биологическим свойством спирохетами из обширной группы лептоспир и характеризующаяся, как правило, желтухой. Возбудитель — лептоспиры (L. interrogans), похожие на тонкую нить, окруженную спиралью длиной 7—14 мкм и толщиной 0,08—0,15 мкм. Они относятся к грамотрицательным палочкам семейства Spirochaetaceae. Род лептоспир включает большое число видов, среди которых есть как патогенные, так и безвредные свободноживущие обитатели ила и воды. Патогенные лептоспиры включают более 200 серологических типов, объединенных в 25 серологических групп [1, 5]. В России циркулируют лептоспиры 13 серогрупп, основными из которых являются: L. icterohaemorrhagiae, L. canicola, L. hebdomadis, L. pomona, L. grippotyphosa, L. tarasovi [5, 9]. Лептоспиры обладают адгезивностью, продуцируют экзотоксиноподобные вещества (экстрацеллюлярная субстанция) с цитотоксическими и гемолитическими свойствами, ферменты — фибринолизин, плазмокоагулазу, липазу, после гибели образуют эндотоксин [5].

Различают природные очаги возбудителя, когда резервуаром и источником лептоспир служат различные виды мелких влаголюбивых грызунов и насекомоядных [3, 5]. Животные заражаются лептоспирами в основном через воду. Заражение людей происходит при купании или питье инфицированной воды. Хотя больной человек и выделяет лептоспиры во внешнюю среду, эпидемиологического значения это не имеет [3, 5].

Заболевания людей лептоспирозами выявлены во всех регионах мира, за исключением полярных и пустынных зон. Зарегистрированная заболеваемость в России с 1992 по 1997 г. колебалась от 0,97 до 1,56 на 100 тыс. населения. В 1996 г. 35,8% заболевших выявлены в Северо-Кавказском экономическом районе, преимущественно в Краснодарском крае, где лептоспирозы являются самым распространенным и тяжело протекающим зоонозным заболеванием [5]. В 1999 и 2000 гг. заболеваемость этим зоонозом в России составила 0,99 и 0,83 на 100 тыс. населения соответственно [2].

Для лептоспирозов характерна летне-осенняя сезонность. Продолжительность инкубационного периода от 2 до 330 дней, чаще 7—10 дней. Различают желтушную (болезнь Вейля—Васильева) и безжелтушную (водная лихорадка) формы лептоспироза с течением легким, средней тяжести и тяжелым. Заболевание начинается остро с озноба, повышения температуры тела до 39—40°С, явлений интоксикации, сильных мышечных болей. Спустя 5—10 дней температура снижается, но возможно 2—3 рецидива. В этот период могут появляться признаки поражения почек. При более тяжелом течении с 3—5-го дня появляются желтушность склер, а затем желтушное окрашивание кожи, возможны сыпь, кровоизлияния, увеличение печени и селезенки [5, 8, 10, 21].

При рассмотрении патогенеза лептоспирозов В. И. Покровский и П. М. Барышев [7] выделяют 5 фаз:

фаза первичной лептоспиремии;
фаза вторичной лептоспиремии;
фаза токсемии;
фаза нестерильной стадии иммунитета;
фаза формирования стерильного серовароспецифического иммунитета.

Первая фаза характеризуется внедрением возбудителя, благодаря активной подвижности, в организм через слизистую оболочку кишечника, кожу, конъюнктиву без образования первичного очага в воротах инфекции и проникновением в лимфатическую систему. Через 5—30 мин. после инвазии возникает кратковременная бессимптомная лептоспиремия с первичной диссеминацией лептоспир в организме (в основном в почки, печень, легкие, селезенку, ЦНС) [3, 14]. Эта фаза соответствует инкубационному периоду болезни и продолжается 7—20 дней [5]. Однако далеко не все авторы полагают, что возбудитель во время инкубации размножается в крови, которая является только транспортной средой и оказывает мощное бактерицидное действие. Поэтому наиболее вероятным местом размножения лептоспир считается печень, откуда происходит их диссеминация [9].

Вместе с тем следует отметить, что значимую роль в этой фазе играет эндотоксин [23]. Именно с ним в настоящее время связывается создание лептоспирозной вакцины на основе поверхностных мембранных лептоспирозных липопротеинов [17, 19, 20, 24, 25]. Токсический компонент эндотоксина обусловлен комплексами липополисахаридов (ЛПС). Последние имеют практически одинаковую структуру с очень сходной биологической активностью у разных микроорганизмов [16, 22]. С помощью LAL-теста у животных и у людей, зараженных алиментарно грамотрицательной микрофлорой, находили ЛПС в портальной крови и в печени [18]. Известно также, что при поступлении в печень эндотоксин элиминируется клетками Купфера [6. 16].

Вторая фаза патогенеза характеризуется вторичной лептоспиремией, появлением в крови токсинов, а также вторичной диссеминацией лептоспир в организме. В крови нарастает концентрация продуктов метаболизма лептоспир и их распада. С током крови лептоспиры и их токсины вновь проникают в различные органы и ткани. Наибольшее число их фиксируется в почках и печени, где они располагаются на поверхности клеток и находятся в межклеточном пространстве [8]. Длительность второй фазы 3—7 дней, клинически она соответствует начальному периоду заболевания и проявляется выраженным синдромом интоксикации [5].

Третья фаза патогенеза — наивысшая ступень токсемии Она характеризуется поражением продуктами распада и метаболизма лептоспир органов (особенно почек и печени), ЦНС, развитием генерализованного капилляротоксикоза, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, кровоизлияний в органы и кровотечений. В результате действия токсинов на периферические сосуды и миокард, возникновения гиповолемии, связанной с лихорадкой и кровотечением, возможно развитие инфекционно-токсического шока (ИТШ). Гемодинамические нарушения и действие токсинов лептоспир ведут к поражению почек, которое рассматривается как интерстициальный нефрит, сопровождающийся острой почечной недостаточностью. Дегенеративные изменения гепатоиитов, холестаз, гемолиз эритроцитов являются причиной появления желтухи. В тяжелых случаях развивается сочетанная острая почечно-печеночная недостаточность (ОППН), являющаяся наряду с ИТШ основной причиной смерти при лептоспирозе. Неблагоприятные исходы могут быть связаны с развитием респираторного дистресс-синдрома (РДС), пневмонии, менингита, полиорганной недостаточности. Клинически третья фаза патогенеза соответствует периоду разгара заболевания — 2—3-я неделя болезни [7, 8].

Четвертая стадия патогенеза — нестерильная стадия иммунитета. Количество специфических антител в крови нарастает, но лептоспиры еше сохраняются в органах, чаще всего в почках, вследствие отсутствия или низкой концентрации антител в межклеточных пространствах указанных органов [8]. По времени эта фаза соответствует 3—4-й неделе болезни. В этот период возможны рецидивы заболевания, осложнения со стороны глаз, сердца, почек, нервной системы.

Пятая фаза патогенеза — формирование стерильного серовароспецифического иммунитета. Она соответствует 5—6-й неделе от начала болезни — периоду реконвалесценции. Лептоспирозная антигенемия у реконвалесцентов обнаруживается через 3 мес. после выписки из стационара. Это свидетельствует о незавершенности инфекционного процесса к моменту клинического выздоровления и объясняет появление отдельных осложнений лептоспироза иммунно-воспалительного характера через 3—6 мес. после перенесенного заболевания [5, 8].

При иктерогеморрагическом лептоспирозе смерть чаще наступает на 5—48-й день болезни, в частности от ИТШ на 1—2-й неделе, от ОППН на 2—3-й неделе [5].

Из существующих классификаций лептоспирозов [4] оптимальной для патологоанатомической практики является классификация Н. Б. Примаченко и соавт. [10], в которой выделяются 3 формы:

инфекционно-токсическая,
нервно-менингеальная,
гепаторенальная.

К первым двум формам авторы относят безжелтушные случаи иктерогеморрагического лептоспироза.

Патологоанатомическая диагностика лептоспирозов проста в случае установления при жизни этиологического диагноза и, напротив, представляет большие трудности при его отсутствии. Поэтому важное значение при постановке патологоанатомического диагноза придается дополнительным методам исследования аутопсийного материала (бактериологическое, бактериоскопическое, серологическое) [15].

Традиционным гистологическим методом выявления лептоспир в аутопсийном материале является импрегнация серебром по Левадити [15]. Однако, как показали сравнительные исследования, наиболее надежные результаты обнаружения возбудителя в гистологических срезах достигаются при использовании импрегнации спирохет серебром по методу Вартина—Стерри. при котором отсутствует импрегнация ретикулиновых, нервных и других волокон. Высокую эффективность данного метода подтверждает иммунофлюоресцентное исследование [9].

При вскрытии трупов умерших от иктерогеморрагического лептоспироза отмечают яркую желтуху, множественные точечные кровоизлияния в коже, слизистых (бронхов, кишечника, лоханок) и серозных (эпикарде, плевре) оболочках, внутренних органах (легких, почках), мышцах. Размеры кровоизлияний варьируют от петехий до экхимозов [5, 15]. Сыпь на коже иногда напоминает коревую или скарлатинозную. Реже наблюдаются массивные кровоизлияния в жизненно важные органы (например, в оба надпочечника), что может быть одной из причин смерти на любом этапе болезни, включая ранние сроки [3].

Нередко наряду с кровоизлияниями регистрируют мелкие очаги восковидного некроза мышц живота, приводящих мышц бедра и икроножных мышц. При гистологическом исследовании в скелетной мускулатуре отмечаются глыбчатый распад, гиалиновый некроз, исчезновение поперечно-полосатой исчерченности в отдельных мышечных волокнах. Вокруг них наблюдаются лимфогистиоцитарные инфильтраты, отек и мелкоочаговые кровоизлияния, изредка лептоспиры [3, 9]. Массивный некроз мышц может сопровождаться миоглобинурийным нефрозом [5].

Изменения внутренних органов при лептоспирозе непостоянны [14]. Однако поражение печени является наиболее типичным. В 26—80% случаев она умеренно увеличена [3], массой 1700—2200 г, желтого цвета, плотной или дряблой консистенции, без долькового рисунка на разрезе. Под глиссоновой капсулой порой отмечаются мелкие множественные или сливающиеся кровоизлияния. Изредка встречаются явления холецистита [3, 12, 15].

Микроскопическая картина в случае смерти на 1-й неделе болезни характеризуется резким венозным полнокровием, серозным отеком с выраженной дискомплсксацией печеночных балок, расширением синусоидов в центральных отделах долек. желчными тромбами в желчных капиллярах, умеренной дилатацией желчных ходов. Клетки Купфера гиперплазиронаны. гипертрофированы и полиморфны. В них отмечаются явления фагоцитоза эритроцитов и лейкоцитов [3, 14]. В гепатоцитах наблюдаются мутное набухание цитоплазмы с отложением в ней зерен желчных пигментов, белковая и жировая дистрофия, полиморфизм ядер, появление многоядерных клеток. В единичных клетках обнаруживается кариорексис или кариолизис с коагуляцией цитоплазмы. В перипортальных трактах имеется разной степени выраженности лимфогистиоцитарная инфильтрация с примесью плазматических клеток и единичных нейтрофилов (3, 9, 14]. Иногда в этот период в срезах печени встречаются лептоспиры [9].

В случае смерти на 2-й неделе болезни степень венозного полнокровия и серозного отека снижается, но холестаз, дискомплексация печеночных балок, изменения ретикулоэндотелио-цитов и гепатоцитов, а также перипортальная инфильтрация нарастают. На 30-й день болезни у умерших обнаруживаются утолщение и склероз глиссоновой капсулы. В перипортальных трактах в составе лимфогистиоцитарных инфильтратов определяются плазматические клетки и лаброциты. Центральные вены и межбалочные синусоиды расширены, переполнены кровью. В части долек сохраняются дискомплексация печеночных балок, явления холестаза и дистрофические изменения гепатоцитов. Это сопровождается развитием в центре долек соединительной ткани [9].

На аутопсии почки иногда резко увеличены, консистенция их дряблая, масса достигает 480—570 г. Корковый слой на разрезе светло-коричневого или желтого цвета, порой набухший. шириной 0,8—1,5 см, мозговой слой интенсивно синюшный [3. 11, 15]. Могут встречаться кровоизлияния в мозговое вещество и паранефральную клетчатку [3]. Поражение почек при лептоспирозе одними авторами расценивалось как "билатеральный некротический нефроз" [11], другими — как "некротический нефроз с преимущественным поражением коркового слоя" [5]. Однако все авторы при гистологическом исследовании отмечали альтеративные изменения эпителия проксимальных канальцев в виде резко выраженной белковой дистрофии вплоть до коагуляционного некроза [3, 13, 14]. Просвет дистальных канальцев расширен, местами содержит детрит, гиалиновые цилиндры, эритроциты и даже лептоспиры [3]. Клубочки поражаются меньше, чем канальцы. Вместе с тем сообщается о расширении просвета мочевого пространства с наличием зернистой эозинофильной массы. В деформированных капиллярных петлях имеются умеренная гиперплазия мезангиоцитов. единичные нейтрофилы. иногда эритростазы и фибриновые тромбы. В интерстиции как коркового слоя, так и медуллы почек на фоне выраженного отека и венозного полнокровия обнаруживаются мелкие лимфогистиоцитарные инфильтраты с примесью плазмоцитов и единичных нейтрофилов, мелкие периваскулярные кровоизлияния [3, 9]. Подобные изменения наиболее часто выявляются в поздние сроки болезни и расцениваются как острый интерстициальный нефрит [9, 24].

С наибольшим постоянством в почках, особенно в поздние сроки болезни, обнаруживаются лептоспиры [11, 15]. В эксперименте показано наличие в клетках толстого сегмента петли Генле поверхностного лептоспирозного мембранного протеина [24]. Тропизм лептоспир к почкам обусловливает наиболее тяжелое их поражение, которое связано, с одной стороны, с преренальными факторами вследствие ИТШ в ранний период заболевания, а с другой — с прямым бактериально-токсическим воздействием на гломерулярный и канальцевый аппараты, которое иногда может сопровождаться гемоглобинурийным, миоглобинурийным и билиарным нефрозами или их сочетанием [9].

Селезенка почти у половины умерших увеличена до 170— 290 г [9], у 1/3 — до 400—500 г [3] со слегка морщинистой капсулой. Ткань ее на разрезе дряблая, без соскоба [9]. Одни авторы [9] отмечают в красной пульпе уменьшение числа клеток, полнокровие, очаговые кровоизлияния, лептоспиры; в белой пульпе нечеткие очертания и уменьшение размеров периартериальных лимфоидных муфт и фолликулов, отсутствие у последних герминативных центров, кариорексис некоторых лейкоцитов В отдельных случаях в артериолах выражено плазматическое пропитывание. Другие исследователи [3], напротив, сообщают об увеличении в красной пульпе количества плазматических клеток и нейтрофилов, гиперплазии ретикулоэпителия в фолликулах, явлениях эритрофагии. Сходные изменения описывают в лимфатических узлах брыжейки тонкой кишки [3], шеи, в небных миндалинах и лимфоидном аппарате пищеварительного тракта [15].

При поражении сердца отмечаются миогенная дилатация полостей и сглаживание его верхушки [3J. В миокарде определяются неравномерное венозное полнокровие, интерстициальный отек, мелкие кровоизлияния, а также слабо выраженная периваскулярная лимфогистиоцитарная инфильтрация с примесью единичных лейкоцитов. В отдельных случаях отмечаются исчезновение поперечно-полосатой исчерченности, мелкокапельная жировая дистрофия, глыбчатый распад кардиомиоцитов |9] и межуточный миокардит [3].

Поражение легких в разгар заболевания расценивается как РДС, реже — как геморрагическая лептоспирозная пневмония [5]. При РДС в легких обнаруживаются очаги гемодинамических дистелектазов, выраженный серозно-геморрагический отек с выпадением фибрина в просвет альвеол, образованием гиалиновых мембран и десквамацией альвеолоци-тов [11]. При пневмонии наблюдаются резкое полнокровие, лейкостазы, фибриновые тромбы в сосудах микроциркуляторного русла, мелкие кровоизлияния, скопление сидерофагов и нейтрофилов в просвете альвеол, иногда возбудители [9, 11].

Макроскопические изменения со стороны головного мозга сопровождаются напряжением твердой мозговой оболочки, изредка кровоизлияниями в нее. Вещество головного мозга и мягкая мозговая оболочка полнокровны и отечны [3]. Характер поражений расценивается как серозный менингит и менингоэнцефалит. При микроскопическом исследовании в мягкой мозговой оболочке наблюдаются резкое полнокровие, эритростазы, выраженный отек, небольшие периваскулярные кровоизлияния и лимфогистиоцитарные инфильтраты [9]. В веществе головного мозга отмечаются дистрофические изменения нервных клеток с очагами выпадения, демиелинизация с лимфоидными инфильтратами по ходу нервных пучков. Некробиотические очажки в веществе мозга связывают с тромбозом мелких сосудов [3, 13].

Со стороны других органов к редким проявлениям лептоспирозов в разгар заболевания относятся острый панкреатит, паротит, отит, гингивит, субмаксилит, ирит, иридоциклит, увеит, помутнение стекловидного тела, неврит зрительного нерва [5, 8].

Заключение

Лептоспирозы остаются одной из самых распространенных и тяжело протекающих зоонозных инфекций человека, сопровождающихся высокой летальностью. Хотя патогенез и патологическая анатомия заболевания известны давно и, казалось бы, изучены достаточно полно, тем не менее, есть ряд белых пятен. Так, остается неясным механизм развития ОППН, являющейся одной из основных причин смерти больных. Не исследована роль эндотоксина в избирательности поражения печени и почек. Ответы на эти и другие вопросы помогут улучшить диагностику, найти новые подходы к патогенетической терапии, снизить летальность.

Литература

Волина Е. Г. // Развитие научных исследований на медицинских факультетах университетов России. — М., 2001. — С. 149—151.
Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации 1999—2000 гг. — М., 2001. — С. 3.
Киктенко В. С, Угрюмое Б. Л., Максимович Н. А., Озерецковскнй Д. С. // БМЭ. — М., 1984. — Т. 13. — С. 134—152.
Клинические классификации инфекционных заболеваний у детей // Александрова О. К., Лебедев В. В., Лисицына А. Г. и др. Краснодар, 1998.
Лебедев В. В. Иктсрогеморрагический лептоспироз. — Краснодар, 1999.
Маянский А. Н, Маянский Д. Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. — Новосибирск, 1983.
Покровский В. И., Барышев П. М. // Лептоспирозы: Тез. докл. VIII Всесоюзной конференции по лептоспирозам. — Тбилиси, 1983. — С. 14—18.
Покровский В. И., Чернуха Ю. Г., Барышев П. М. // Руководство по зоонозам / Под ред. В. И. Покровского. — Л., 1983. — С. 168—179.
Полоцкий Ю. Е., Семенович В. Н., Комарова Д. В. и др. // Арх. пат. — 1983. — Вып. 5. — С. 48—54.
Прнмачеико Н. Б., Беляк Г. М., Лебедев В. В. Клиника и лечение лептоспироза. Краснодар, 1984.
Фролов А. Ф., Барштейн Ю. А., Анисимова Ю. Н. // Арх. пат. — 1983. — Вып. 12. — С. 44—51.
Хавкчи Т. Н. // Многотомное руководство по патологической анатомии. — М., 1964. — Т. 9. — С. 694—700.
Ходасевич Л. С, Орлов К. К., Кочетков Н. М., Ходасевич Н. В // Развитие научных исследований на медицинских факультетах университетов России. — М., 2001. — С. 170— 171.
Цинзерлинг А. В. Современные инфекции: патологическая анатомия и вопросы патогенеза. — СПб, 1993. — С 156— 157.
Чалисов И. А., Хазанов А. Т. Руководство по патологоанатомической диагностике важнейших инфекционных заболеваний человека. — Л.. 1980.
Яковлев М. Ю., Галанкин В. Н., Ипатов А. И. и др. // Арх пат. — 1988. — Вып. 11. — С. 84—89.
Barnett J. К., Barnett D., Bolin С. A. et al. // Infect, and Immun. — 1999. — Vol. 67, N 2. — P. 853—861.
Cronin C. M., Fennell J. S., Mckiernan J., Murnaghan D. J // Irish. Med. J. — 1983. — Vol. 76. — P. 357.
Haake D. A., Martinich C, Summers Th. A. et al. // Infect. and Immun. — 1998. — Vol. 66, N 4. — P. 1579—1587.
Haake D. A., Mazel M. K., McCoy A. M. et al. // Ibid. — 1999 — Vol. 67, N 12. — P. 6572—6582.
Lin C., Wu M.. Yang C., Huang С. // Nephrol. Dial. Transplant. — 1999. — Vol. 14, N 1. — P. 193—195.
Rietshel E. Т., Wollenweber H. W., Brade H. et al. // Handbook of Endotoxin / Ed. E. T. Rietschel. — Amsterdam, 1984. —Vol. A. — P 187—220.
Sitprija V., Pipatunagul V., Mertowidjo K. et al. // Kidney Int. — 1980. — Vol. 17, N 6. — P. 827—836.
Yang C. W., Pan M. J., Wu M. S. et al. // Am. J. Kidney Dis. — 1997. — Vol. 30, N 6. — P. 840—845.
Yang C. W., Pan M. J., Wu M. S. et al. // J. Amer. Soc. Nephrol. — 2000. — Vol. 11, N 11 — P. 2017—2026.